9 - Agentes antibacterianos

 

   El año 1935 fue importante en relación con la quimioterapia de las infecciones sistémicas bacterianas. Aunque se habían aplicado tópicamente antisépticos para prevenir el crecimiento de microorganismos, los antisépticos existentes eran ineficaces frente a las infecciones sistémicas bacterianas. En 1935, se demostró que el colorante prontosil protegía a los ratones frente a la infección sistémica estreptocócica y que era curativo en pacientes afectos de dichas infecciones.

 Con la introducción de nuevos agentes quimioterápicos las bacterias han demostrado poseer una capacidad sobresaliente para desarrollar resistencia. Así, el tratamiento con antibióticos no será la cura mágica de todas las infecciones, como se predicaba; más bien, es sólo un arma, aunque importante, frente a las enfermedades infecciosas. También es importante reconocer que al ser con frecuencia impredecible la resistencia a los antibióticos, los médicos han de basarse en su experiencia clínica en relación con la selección inicial del tratamiento empírico y luego ir perfeccionando el tratamiento seleccionando antibióticos con demostrada actividad en las pruebas de sensibilidad in vitro. 

Para el tratamiento de las infeccciones bacterianas existen mecanismos antibioticos con distintos tipos de actividad:

Inhibición de la sintesis de la pared celular

  El mecanismo más común de actividad antibiótica es la interferencia en la síntesis de la pared celular bacteriana. La mayoría de los antibióticos activos sobre la pared se clasifican en antibióticos b-lactámicos (p.ej., penicilinas, cefalospori-nas, cefamicinas, carbapenems, monobactams, inhibidores de b-lactamasa), así denominados porque comparten una estructura de anillo b-lactámico común. Otros antibióticos que interfieren en la construcción de la pared celular bacteriana son la vancomicina, la daptomicina, la bacitracina y los siguientes agentes antimicobacterianos: isoniazida, etambutol, cicloserina y etionamida.

↪️Antibióticos b-lactámicos

• La estructura básica es una cadena de 10 a 65 residuos disacáridos que constan de moléculas en alternancia de N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico. A conti-nuación estas cadenas se entrecruzan con puentes peptídicos que crean una malla rígida que recubre la bacteria. 

• Catalizados por enzimas específicas (p.ej., transpeptidasas, transglucosilasas, carboxipeptidasas) que son miembros de una gran familia de serina proteasas.

•  Estas enzimas reguladoras reciben también la denominación de proteínas fijadoras de penicilinas (PBP, del inglés penicillin­binding proteins), porque son las dianas de los antibióticos b-lactámicos.

• Las bacterias pueden hacerse resistentes a los antibióticos b-lactámicos por tres mecanismos generales:

1. Impedir la unión entre los antibióticos y las PBP diana;
2. La modificación de la unión del antibiótico a la PBP;
3. La hidrólisis del antibiótico por enzimas bacterianas, b-lactamasas;

•  La penetración de los antibióticos b-lactámicos en el interior de los bacilos gramnegativos requiere el paso a través de unos poros en esta membrana externa;

↪️ Penicilinas

• Son antibióticos muy eficaces con una toxicidad extraordinariamente baja. El compuesto básico es un ácido orgánico con un anillo b-lactámico obtenido a partir del cultivo del hongo Penicillium chrysogenum.

• La destrucción por la penicilinasa o un espectro de actividad más amplio que incluye bacterias gramnegativas.

• La penicilina G es inactivada por el ácido gástrico; por ello, se utiliza principalmente como fármaco intravenoso para el tratamiento de infecciones causadas por el limitado número de microorganismos sensibles.

• La penicilina V es más resistente al ácido y es la forma oral preferida para el tratamiento de las bacterias sensibles.

• Las penicilinas resistentes a la penicilinasa, como la meticilina y la oxacilina, se emplean para tratar infecciones causadas por.

•  la resistencia a este grupo de antibióticos se ha convertido en algo frecuente tanto en las infecciones adquiridas en el hospital como en las adquiridas  en la comunidad causadas por estafilococos.

• La ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro, aunque el espectro de actividad frente a los bacilos gramnegativos se limitaba principalmente a especies de Escherichia, Proteus, y Haemophilus.

• Otras penicilinas (p.ej., carbenicilina, ticarcilina, piperacilina) son eficaces frente a una gama más amplia de bacterias gramnegativas, entre las que figuran especies de Klebsiella, Enterobacter y Pseudomonas.
• Ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina, son eficaces en el tratamiento de algunas infecciones causadas por bacterias productoras de blactamasa.

↪️Cefalosporinas y cefamicinas

• Las cefalosporinas son antibióticos b-lactámicos derivados del ácido 7-aminocefalosporánico (el anillo b-lactámico se fusiona con un anillo dihidrotiazínico) que fue aislado originalmente a partir del hongo Cephalosporium.

• Las cefamicinas están estrechamente relacionadas con las cefalosporinas, excepto que contienen oxígeno en lugar de azufre en el anillo dihidrotiazínico, lo que las hace más estables a la hidrólisis por las b-lactamasas.

• Poseen el mismo mecanismo de acción que las penicilinas; sin embargo, tienen un espectro antibacteriano más amplio, son resistentes a muchas b-lactamasas y tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas (p.ej., una mayor semivida).

• Las cefalosporinas poseen una mayor actividad frente a bacterias gramnegativas que las penicilinas.

• La actividad de los antibióticos de primera generación de corto espectro queda restringida principalmente a especies de Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis y cocos grampositivos sensibles a oxacilina.

•  Antibióticos de segunda generación de espectro expandido poseen una actividad adicional frente a Haemophilus influenzae y especies de Enterobacter, Citrobacter y Serratia, y algunos anaerobios, como Bacteroides fragilis.

•  Los antibióticos de tercera generación de amplio espectro y los antibióticos de cuarta generación de espectro extendido son activos frente a la mayoría de las enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa.

↪️ Carbapenems y monobactams

• Son los carbapenems (p.ej., imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem) y los monobactams (p.ej., aztreonam)

• Los carbapenems son antibióticos de amplio espectro importantes, ampliamente prescritos, que son activos frente a muchos grupos de microorganismos.

•  Los monobactams son antibióticos de corto espectro que son activos sólo frente a bacterias gramnegativas aerobias.

↪️ Glucopéptidos

• La vancomicina, obtenida originalmente de Streptomyces orientalis, es un glucopéptido complejo que desestructura la síntesis de peptidoglucano de la pared celular en las bacterias grampositivas en crecimiento.

• Se emplea la vancomicina en el tratamiento de las infecciones causadas por estafilococos resistentes a la oxacilina y otras bacterias grampositivas resistentes a los antibióticos b-lactámicos.

• La vancomicina es inactiva frente a bacterias gramnegativas, porque la molécula es demasiado grande y no puede pasar a través de los poros de la membrana externa y alcanzar el sitio diana del peptidoglucano.

↪️Lipopéptidos

• La daptomicina, un lipopéptido cíclico de ocurrencia natural producido por Streptomyces roseosporus, se une de modo irreversible a la membrana citoplasmática, lo que da lugar a la despolarización de la membrana y a la desestructuración de los gradientes iónicos, lo que lleva a la muerte celular.

•  La daptomicina posee una buena actividad frente a cepas multirresistentes de estafilococos, estreptococos y enterococos (incluidas cepas resistentes a vancomicina).

↪️Polipéptidos

• La bacitracina, que fue aislada de Bacillus licheniformis;

•  Es una mezcla de polipéptidos utilizados en productos de aplicación tópica (p.ej., cremas, pomadas, pulverizaciones) para el tratamiento de infecciones cutáneas causadas porbacterias grampositivas (particularmente las causadas por Staphylococ­cus y Streptococcus del grupo A).

• La bacitracina inhibe la síntesis de la pared celular al interferir en la desfosforilación y en el reciclado del portador lipídico responsable de mover los precursores del peptidoglucano a través de la membrana citoplasmática a la pared celular.

• Las polimixinas son un grupo de polipéptidos cíclicos derivados de Bacillus polymyxa.

•  Las polimixinas B y E (colistina) son capaces de causar una importante nefrotoxicidad. Por ello, su empleo ha quedado limitado históricamente al tratamiento externo de infecciones localizadas tales como otitis externa, infecciones oculares e infecciones cutáneas causadas por microorganismos sensibles.

• Acinetobacter y Pseudomonas son sensibles solamente a la colistina, se emplea este antibiótico para tratar algunas infecciones sistémicas.

↪️Isoniazida, etionamida, etambutol y cicloserina

• La isoniazida, la etionamida, el etambutol y la cicloserina son antibióticos activos sobre la pared celular que se utilizan en el tratamiento de las infecciones micobacterianas.

•  La resistencia frente a estos cuatro antibióticos es consecuencia principalmente de una menor captación del fármaco en el interior de la célula bacteriana o de una alteración de los sitios diana.

Inhibición de la síntesis de la proteínas

   La acción principal de los agentes en la segunda clase más importante de antibióticos es la inhibición de la síntesis de proteínas.

↪️ Aminoglucósidos

• Los antibióticos aminoglucósidos constan de aminoazúcares unidos por medio de enlaces glucosídicos a un anillo aminociclitol.

• La estreptomicina, la neomicina, la kanamicina y la tobramicina fueron aisladas originalmente de especies de Streptomyces, y la gentamicina y la sisomicina fueron aisladas de especies de Micromonospora.

• Los tres aminoglucósidos se utilizan para tratar infecciones sistémicas causadas por bacterias gramnegativas sensibles.

 

↪️Tetraciclinas

• Son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro que inhiben la síntesis proteica en las bacterias al unirse de modo reversible a las subunidades ribosómicas 30S, bloqueando de este modo la unión del aminoacil-ARN de transferencia (ARNt) al complejo ribosoma 30S-ARNm.

• La resistencia a las tetraciclinas puede ser consecuencia también de la producción de proteínas similares a factores de elongación que protegen el ribosoma 30S. Cuando así sucede, el antibiótico puede aún unirse al ribosoma, pero no se desestructura la síntesis proteica.

↪️Glicilclinas

• La tigeciclina, el primer compuesto representativo de esta nueva clase de antibióticos, es un derivado semisintético de la minociclina.

•  Inhibe la síntesis de proteínas del mismo modo que las tetraciclinas.

• La tigeciclina tiene una mayor afinidad de unión por el ribosoma y se ve menos afectada por el eflujo o la modificación enzimática.

• Posee un espectro de actividad amplio frente a bacterias grampositivas, gramnegativas y anaerobias, aunque por lo general Proteus, Morganella, Pro­videncia y P. aeruginosa son resistentes.

↪️Oxazolidinonas

• Las oxazolidinonas son una clase de antibióticos de corto espectro, y el linezolid es el agente utilizado en la actualidad. El linezolid bloquea el comienzo de la síntesis de proteínas al interferir en la formación del complejo de iniciación que consta de ARNt, ARNm y el ribosoma.

• El linezolid posee actividad frente a todos los estafilococos, estreptococos y enterococos (incluidas las cepas resistentes a penicilinas, vancomicina y aminoglucósidos).

↪️Cloranfenicol

• El cloranfenicol posee un amplio espectro antibacteriano similar al de la tetraciclina pero no se utiliza apenas en los Estados Unidos 

• Con menor frecuencia, las mutaciones cromosómicas alteran las proteínas porinas de la membrana externa, lo que hace que los bacilos gramnegativos sean menos permeables.

↪️Macrólidos

• La eritromicina, derivada de Streptomyces erythreus, es el antibiótico macrólido modelo.

• La estructura básica de esta clase de antibióticos es un anillo lactónico macrocíclico unido a dos azúcares, desosamina y cladinosa.

• La modificación de la estructura macrólida llevó al desarrollo de la azitromicina, la claritromicina y la roxitromicina.

• Se han empleado en el tratamiento de infecciones pulmonares causadas por especies de Mycoplasma, Legionella y Chlamydia, así como en el tratamiento de infecciones causadas por especies de Campy­lobacter y bacterias grampositivas en pacientes alérgicos a la penicilina.

↪️Cetólido

• Los cetólidos son derivados semisintéticos de la eritromicina, modificados para aumentar la estabilidad en medio ácido. En la actualidad, la telitromicina es el único cetólido disponible en los Estados Unidos.

↪️Clindamicina

• La clindamicina (de la familia de los antibióticos de la lincosamida) es un derivado de la lincomicina, que fue aislada originalmente de Streptomyces lincolnensi.

•  Igual que el cloranfenicol y los macrólidos, la clindamicina bloquea la elongación proteica al unirse al ribosoma 50S. 

↪️Estreptograminas

• Las estreptograminas son una clase de péptidos cíclicos producidos por especies de Streptomyces.

• El antibiótico actualmente disponible de esta clase es la quinupristina-dalfopristina.

Inhibición de la síntesis de acidos nucleicos

↪️Quinolonas

• Son una de las clases de antibióticos más utilizados. Son agentes quimioterapéuticos sintéticos que inhiben la topoisomerasa de tipo II (girasa) en el ADN bacteriano o la topoisomerasa de tipo IV, que se requieren para la replicación, recombinación y reparación del ADN. La subunidad girasa A del ADN es la principal diana quinolónica en las bacterias gramnegativas, mientras que la topoisomerasa de tipo IV es la principal diana en las bacterias grampositivas.

⤷Corto espectro (ácido nalidíxico): Activo frente a bacilos gramnegativos seleccionados; carece de utilidad la actividad frente a grampositivos;
⤷Amplio espectro (ciprofloxacino, levofloxacino): Antibióticos de amplio espectro con actividad frente a bacterias grampositivas y gramnegativas;

⤷Espectro extendido (gatifloxacino, moxifloxacino):Antibióticos de amplio espectro con mejora en la actividad frente a bacterias grampositivas (sobre todo estreptococos y enterococos) comparados con las primeras quinolonas; actividad frente a bacilos gramnegativos similar a la del ciprofloxacino y quinolonas relacionadas

↪️Rifampicina y rifabutina

• La rifampicina, un derivado semisintético de la rifamicina B producida por Streptomyces mediterranei, se une a la ARN polimerasa dependiente del ADN e inhibe la iniciación de la síntesis de ARN. La rifampicina es bactericida para Myco­bacterium tuberculosis y es muy activa frente a cocos gram-positivos aerobios, incluidos estafilococos y estreptococos;

↪️Metronidazol

• El metronidazol carece de actividad significativa frente a bacte-rias aerobias o anaerobias facultativas. Las propiedades antimicrobianas del metronidazol se originan de la reducción del grupo nitro por la nitrorreductasa bacteriana, con lo que se producen compuestos citotóxicos que desestructura el ADN del hos-pedador. La resistencia se origina por una menor captación del antibiótico o por la eliminación de compuestos citotóxicos antes de que puedan actuar con el ADN del hospedador.

↪️Antimetabolitos

• Las sulfamidas son antimetabolitos que compiten con eláci-do p-aminobenzoico, con lo que se previene la síntesis del ácidofólico requerido por ciertos microorganismos. Dado que los mamíferos no sintetizan ácido fólico (requerido como vitamina), las sulfamidas no interfieren en el metabolismo ce-lular de los mamíferos.
•  La trimetoprima es otro antimetabolito que interfiere con el metabolismo del ácido fólico al inhibir la dihidrofolato reductasa, con lo que se previene la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato. 
• La dapsona y el ácido p-aminosalicílico también son antifolatos cuya utilidad ha sido demostrada en el tratamiento de infecciones micobacterianas.